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前已多次提及，孙氏政权自始即以夺取荆州为国策。赤壁战后，荆州为曹、孙、刘三家分据。在荆州问题上，怎样对付刘备，成为孙吴内部有争议的问题。周瑜、鲁肃二人私人关系至好，但周瑜主张吞并刘备，鲁肃则建议联备拒操。孙权自己以为“曹操在北，当广揽英雄；又恐备难卒制”，故采纳鲁肃的意见，继续与刘备保持同盟关系。不久，领南郡太守、屯据江陵的周瑜听说益州牧刘璋受到张鲁的侵犯，向权建议西进取蜀，然后再并张鲁，留下孙权堂兄孙瑜镇守巴蜀及汉中，他本人再回荆州夺取襄阳以图中原。孙权同意了周瑜这个计划。但因周瑜得病身亡，这个取蜀计划也就跟着夭折了。实际上，即使周瑜不死，也是难以实现其雄图壮志的。刘备所以能进入益州，系有张松、法正作内应，刘璋开门引纳，即使如此，刘备还是费了三年工夫才把益州拿下。周瑜怎能以一支孤军进入益州呢？且当周瑜建策取荆之时，刘备尚在荆州，假如刘备一有变化，周瑜便将前后受敌，实属冒险之举。周瑜病逝之后，东吴也就不再提取蜀之事了。
周瑜死后，其职任由鲁肃代替。肃初驻江陵，他是一贯坚持联备拒操的，所以很快就劝权将江陵借给刘备，以共同对付曹操。孙权从之，令肃下屯陆口。鲁肃和孙权这样作对不对呢？我看，这样做至少有三条好处：第一，为吴解除了西顾之忧，孙权得以专力加强东方防务。及建安十七年（212年），孙权听说曹操将东来，便采纳了吕蒙的意见，“夹濡须水立坞”。建安十八年（213年）“正月，曹操进军濡须口，号称步骑四十万，攻破孙权江西营，获其都督公孙阳，权率众七万御之，相守月余”，操始撤军。曹操把这样大的压力加到孙权身上，若非孙刘和好，西线无虞，孙权还是难以应付的。第二，孙刘联盟的另一大好处，是孙权可以腾出手来加强他在岺南的统治，使雄长交州的士燮兄弟俯首帖耳，向权纳贡称臣。第三，孙刘联盟，使孙权能加强对山越的控制，这事容后再行叙述。
当然，孙刘联盟不仅对孙权有利，对刘备更有显而易见的好处，即使其在荆州能够站稳脚根，并得伺机进入益州。在这段时期内，刘备的力量究属有限，并不能危及吴的安全。从整个全局来看，吴的安全还是得到了加强而非削弱。
情况总是变化着的，政策也不可能是一成不变的。等刘备取得益州以后，孙刘双方在荆州问题上的矛盾，便无法调和了。过去孙权还以为刘备的势力不大，乐得与他和好，以共同防御曹操。这时刘备已得益州，吴国西面又有了一个强有力的霸主，孙权自然不会放心。加之，吴国君臣对荆、益二州觎都已很久，而现在荆州多一半落于刘备之手，又使吴人很眼红。所以当刘备攻降刘璋的下一年，孙权就向刘备提出索还荆州的要求。刘备不答应，于是孙权便派吕蒙袭取长沙、桂阳、零陵三郡。刘备闻知，从蜀引兵下公安，命关羽争三郡。吴蜀大战眼看就要爆发，这时曹操将进攻张鲁，刘备恐操侵入益州，乃与吴讲和，平分荆州，以湘水为界：江夏、长沙、桂阳属权；南郡、零陵、武陵属备。时为建安二十年。
建安二十二年（217年），鲁肃死，孙权以虎威将军吕蒙兼汉昌太守，代鲁肃镇守陆口。
建安二十四年（219年）刘备称汉中王后，拜关羽为前将军，假节钺。七月，关羽使南郡太守麋芳守江陵，将军士仁守公安。自己率军往樊城攻曹仁。仁使左将军于禁、立义将军庞德等屯于樊城北。八月，连降大雨，汉水暴涨，平地水深数丈，于禁等七军皆遭水淹。于禁与诸将登高避水，羽乘大船往攻之，禁等穷迫降羽，独庞德力战，为羽所得，不降被杀。羽又急攻樊城，立围数重，外内断绝。羽又遣别将围魏将吕常于襄阳。魏荆州刺史胡修、南乡太守傅方皆降于羽。十月，陆浑（今河南嵩县北）民孙狼等反操，南附关羽。自许以南，不断有人响应关羽，羽威震华夏。曹操与群臣商议徙出许都，以避关羽兵锋。丞相军司马司马懿、西曹属蒋济向操献策说：“于禁等为水所没，非战功之失，于国家大计未足有损。刘备、孙权外亲内疏，关羽得志，权必不愿也。可遣人劝权蹑羽后，许割江南以封权，则樊围自解”。操听从了他们的意见。
吕蒙既代鲁肃屯陆口，他以关羽素骁雄，有兼并之心，且居国上流，终难长久保持和局，密言于权说：“今令征虏（权堂弟皎时为征虏将军）守南郡，潘璋住白帝，蒋钦将游兵万人循江上下，应敌所在，蒙为国家前据襄阳，如此，何忧于操，何赖于羽！且羽君臣矜其诈力，所在反覆，不可以腹心待也。今羽所以未便东向者，以至尊圣明，蒙等尚存也。今不于强壮时图之，一旦僵仆，欲复陈力，其可得邪！”权曰：“今欲先取徐州，然后取羽，何如？”蒙曰：“徐州地势陆通，骁骑所骋，至尊今日取徐州，操后旬必来争，虽以七八万人守之，犹当怀忧。不如取羽，全据长江，形势益张，易为守也”。权颇以吕蒙的意见为然。从我们今日的眼光观之，到此时，吕蒙、孙权等人为了其本国的利益，而图谋袭夺荆州，实无可厚非。
吕蒙看到关羽攻樊而多留兵，知道是羽怕自己袭击其后的缘故。蒙素多病，为众所知，这时蒙以回建业治病为幌子，以诱使羽多撤兵赴襄、樊，然后派军偷袭江陵城。于是蒙诈称病重，孙权露檄召蒙还。吕蒙乘船到达芜湖时，定威校尉陆逊献策曰：“关羽矜其骄气，陵轹于人，始有大功，意骄志逸，但务北进，未嫌于我；兼以闻病，必益不备，今出彼不意，自可禽制，下见至尊，宜好为计”。陆逊的话纵然正合蒙意，但事关重大，蒙未敢对逊吐露真情，只说了几句“羽素勇猛……未易图也”的话，就搪塞过去了。蒙到建业，权问：“谁可代卿者？”蒙对曰：“陆逊意思深长，才堪负重，观其规虑，终可大任，而未有远名，非羽所忌，无复是过也。”于是权令陆逊代蒙。逊至陆口，写信与关羽，称颂羽赫赫战功，而深自贬抑，表示愿依托与和好。骄傲而喜人逢迎的关羽果然飘飘然信以为真，于是又从江陵调走了一部分兵力往援。
《三国志》卷36《关羽传》言：“先是，权遣使为子索羽女，羽骂辱其使，不许婚，权大怒。”《三国志》卷54《吕蒙传》载：“魏使于禁救樊，羽尽禽禁等人马数万，托以粮乏，擅取湘关米。权闻之，遂行。”实际上，这类事都是孙权寻找或制造的借口，即无其事，权还是会袭羽的。权对荆州觊觎已久，亦料到袭羽成功以后，可能会招致与刘备的大规模战争，所以在袭羽前就秘密给曹操上书，“请以讨羽自效，乞不宣漏，令羽有备。”操得书，以问群臣，群臣咸言宜密之。董昭曰：“军事尚权，宜应权以密，而内露之。羽若还自护，围则速解，便获其利。可使两贼相斗，坐待其敝。秘而不露，使权得志，非计之上。又，围中将吏不知有救，计粮怖惧，傥有他意，为难不小。露之为便。且羽为人强梁，自恃二城守固，必不速退。”操以董昭之言为善，“即敕救将徐晃以权书射着围里及羽屯中，围里闻之，志气百倍；羽果犹豫”。至羽闻江陵失守的消息，始仓促南还。
吕蒙之袭得江陵城，是经过精心策划的。他到寻阳，尽伏其精兵于船仓内，使船人着白衣作商贾人服，摇橹划船，昼夜潜行，羽所置江边屯候，尽收缚之，故羽不闻知。江陵守将麋芳、公安守将士仁素皆嫌羽轻己，羽之出军，芳、仁供给军资，不悉相及，羽言：“还，当治之。”故芳、仁皆惧。于是吕蒙向芳、仁诱降，二人次第归附。吕蒙进入江陵以后，对羽及将士家皆加抚慰，约令军中：“不得干历民家，有所求取”。蒙麾下一兵士，是蒙同郡人，取民家一笠，以覆官铠，官铠虽是公物，蒙仍以犯法论处，垂涕斩之。于是军中震栗，路不拾遗。蒙更普施恩惠，使亲近存问耆老，问其所需，疾病者给医药，饥寒者赐衣服。
关羽部下吏士“咸知家门无恙，见待过于平时”。故皆无斗心。蒙兵不血刃，即得了荆州。
关羽这时众叛亲离，自知孤穷，先走当阳，又保麦城（今湖北当阳东南五十里）。孙权使人诱羽，羽伪降，立幡旗为象人于城上，因遁走，兵皆解散，才十余骑。孙权使朱然、潘璋断羽退路。潘璋司马马忠获羽及其子平、都督赵累等于章乡（今当阳东北），即斩之。
当关羽始南还时，曹仁与诸将议。诸将认为羽已孤危，可追而获之。赵俨倡议勿追，宜纵羽使与孙权厮杀。曹仁从俨议。不久，得曹操敕令，果不令追羽。
孙权取得荆州之后，以吕蒙为南郡太守，封孱陵侯，赐钱一亿，黄金五百斤。以陆逊为宜都太守。陆逊到宜都以后，击破蜀将不降及大姓拥兵者，前后斩获招纳凡数万计。孙权以逊为右护军，镇西将军，进封娄侯。
吕蒙大功完成以后，未及受封而旧病复发。孙权时在公安，迎蒙至内殿，招募有能治愈蒙病者，赐千金。权时刻想知蒙病情，恐惊动蒙，乃穿壁看视，见蒙病稍佳，则喜形于色，为下赦令，群臣皆贺。后病转重，竟死于内殿，时年四十二（建安二十四年）。权哀痛特甚。
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