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陆抗是孙策的外孙，赤乌八年（245年）抗父逊死时，年始二十，拜建武校尉，领父兵五千人。陆抗从荆州送葬回吴时，孙权把杨竺所揭发陆逊的二十件事诘问抗，抗逐条解答，权对逊的怀疑得以基本消除。次年（246年），迁立节中郎将，与诸葛恪换屯柴桑，抗临去，皆更修缮城围、墙屋，居庐桑果，均无损伤。恪至屯，俨然若新。而恪柴桑故屯，颇有毁坏。太元元年（251年），抗到建业治病，病愈当还。孙权涕泣与别，谓曰：“吾前听用谗言，与汝父大义不笃，以此负汝。前后所问，一焚灭之，莫令人见也”。孙休时，拜抗镇军将军，都督西陵，管辖自关羽濑（今湖南益阳西）至白帝城一带防线。孙晧即位，加抗镇军大将军。建衡元年（269年），大司马施绩死，拜抗都督信陵、西陵、夷道、乐乡、公安诸军事，治乐乡（今湖北松滋县东北）。史言抗“贞亮筹干，咸有父风”。荆州屏藩上流，面对强敌，抗行军御敌，虽少大胜，亦无负败。孙晧凤凰元年（272年），发生了西陵督步阐据城降晋的事。抗闻，赶紧部署诸军奔赴西陵，令自赤溪（今湖北远安县）至故市（今宜昌市）更筑严围，内以围阐，外以御敌。昼夜督催，如敌已至。诸将皆谏抗：“今乘三军之锐，急速攻阐，及晋救至，城必可拔。何事于围，而疲弊士民之力乎？”抗曰：“此城地势既固，粮谷又足，且所缮修备御之具，皆抗所规划。今城既非可速克，且北救必至，至而无备，表里受敌，何以御之？”诸将一再请求攻阐，抗为服众，听令一攻，攻果无利。外围刚修好，晋车骑将军羊祜引军向江陵，诸将以为宜援江陵，而不必急于收复西陵。抗曰：“江陵城固兵足，无所忧患，假令敌没江陵，必不能守，所损者小，如使西陵盘结，则南山群夷皆当扰动，则所忧虑，难可竟言也。吾拟弃江陵而赴西陵，况江陵牢固乎？”于是抗身率三军，利用新筑的围抗拒晋荆州刺史杨肇等援军。将军朱乔、营都督俞赞亡诣杨肇。抗曰：“赞，军中旧吏，知吾虚实者，吾常虑夷兵素不简练，若敌攻围，必先此处。”即夜易夷民，皆以旧将充之。明日，杨肇果攻旧夷兵防线。抗命猛烈还击，矢石雨下，肇军伤亡甚众。相持经月，肇计穷夜遁。羊祜等军皆撤还。抗遂陷西陵城，诛阐及其族。然后东还乐乡。虽获大胜，貌无矜色，谦冲如常，故得将士欢心。
陆抗镇守荆州，不仅为吴保住了半壁江山，他和晋将羊祜的来往也给史书上留下了两个敌对将帅在某些方面相互信任的佳话。
羊祜都督荆州诸军事，每修德信以怀吴人，降者去留皆听自由，然降者并不因此减少。有人掠吴二儿，祜遣送还其家，后儿之父亦率其属随吴将夏详、邵凯等来降。吴将邓香到夏口虏掠，祜俘而宥之。香感恩，率部曲降。祜每与吴交兵，克日方战，不用诈谋掩袭。祜行军至吴境，所刈人谷，皆计价偿还。每游猎江、沔，常在晋境停止，若禽兽先为吴人所伤而被晋兵捕获者，皆送还之。于是吴边人翕然悦服，称之为羊公而不名。祜与陆抗相对，使命常通。抗称“祜之德量，虽乐毅、诸葛孔明不能过也”。抗尝病，祜馈之药，抗服之无疑心。人多谏抗，抗曰：“羊祜岂酖人者！”抗每告其将吏曰：“彼专为德，我专为暴，是不战而自服也。各保分界而已，无求细利”。孙晧闻抗与祜交和，以诘抗，抗答：“一邑一乡，不可以无信义，况大国乎！臣不如此，正是彰其德，于祜无伤也”。
孙晧用诸将之谋，数侵盗晋边，抗上疏曰：
今不务富国强兵，力农畜谷……而听诸将徇名，穷兵黩武，动费万计，士卒雕瘁，寇不为衰，而我已大病矣！今争帝王之资，而昧十百之利，此人臣之奸便，非国家之良策也……诚宜暂息进取小规，以畜士民之力，观衅伺隙，庶无悔吝。
孙晧对陆抗以上的话，一点也听不入耳。他虽残暴，但始终令陆抗看守着荆州的西疆，对抗有一定的容忍与尊重。
吴凤凰三年（274年）夏，陆抗病重，上疏说：
西陵、建平，国之藩表，既处下流，受敌二境，若敌泛舟顺流，舳舻千里，星奔电迈，俄然行至，非可恃援他部，以救倒悬也。此乃社稷安危之机，非徒封疆侵陵小害也……臣死之日，乞以西方为属。
至秋，抗死。孙晧使抗子晏、景、玄、机、云分领抗兵。自是之后，不见吴国再有象陆抗这样富有韬略和远见的将帅。晋武帝咸宁四年（278年）十一月羊祜病笃，举杜预自代，晋以预为镇南大将军、都督荆州诸军事。预至镇，简选精锐，掩袭吴西陵督张政，大破之。政乃吴之名将，耻以无备取败，不以实告孙晧。预乃进行离间，将战利品还给孙晧，晧果中计，将张政召还，另派武昌监留宪代之。吴国既无良将，内政又极昏乱，其灭亡只是时间问题了。
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