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眼望着曹丕、刘备称帝立国，孙权虽渴慕，但尚不敢造次。他夺荆州，杀关羽，料刘备不会善罢甘休，迟早要报复，故还得继续向曹丕称臣。夷陵之战后，他重新与蜀结盟，使西部边境安定下来，但是又与魏关系破裂，遭其不断进攻。黄武七年（228）石亭之战后，他总算在北部边境摆脱劣势。黄龙元年（229）四月，孙权感到西北两面获安，这才宣布称帝。
孙权曾在曹丕死、曹睿即位时即出兵攻魏，不克而还。陆逊上疏孙权，曹丕已死，毒乱之民不但未有瓦解，而更静然。闻曹睿皆选用忠良，宽罚布恩，薄税省役，以悦民心。陆逊劝孙权能施德缓刑，轻赋息调。曹睿即位伊始确实这样做了，陆逊可能也有夸大之意，以喻孙权。孙权认为陆逊的忧虑不免短见，他说诸葛瑾曰：“今睿之不如丕，犹丕不如操也。其所以务崇小惠，必以其父新死，自度衰微，恐困苦之民一朝崩沮，故强屈曲以求民心，欲以自安耳，非是渐兴隆之兆。今睿幼弱，随人东西，操辈臣僚，必当因此弄巧行态，结党营私，各助所附。主幼不御，其为败也焉得久乎？强当凌弱，弱当求援，此乱亡之道也。卿但侧耳听之。”（《三国志·诸葛瑾传》）孙权这话说得精辟，既道出曹睿的弊病，也言中自己日后身后事。孙权回报陆逊曰：“夫法令之设，欲以遏恶防邪，儆戒未然也，焉得不有刑罚以威小人乎？此为先令后诛，不欲使有犯者耳。君以为太重者，孤亦何利其然，但不得已而为之耳。至于发调者，徒以天下未定，事以众济。若徒守江东，修崇宽政，兵自足用，复用多为？顾坐自守可陋耳。若不豫调，恐临时未可便用也。”（《三国志·孙权传》）看到自己连战连捷，曹操、刘备乃至曹丕皆已作古，孙权大有舍我其谁之感，故要竭力大作，以遂夙志，他是不愿意终逸海隅的。三国风云人物多把自守当成消极来看，无视其积极的一面，故热中穷兵黩武，不顾人财空耗。他们攀登颠峰后，不是自己飘悠而落，就是后继者訇然坠下。孙权精于查人隙，而疏于防己漏。随着日趋老境，他明目渐暗，聪耳益愦，于是眩晕于小忠，迷恋于恩爱，而臣僚结党，各助所附。其为成功而树立丰碑，其为败亡而播下祸种。
孙权为连年战事导致的士众损减而忧，欲遣军渡海取夷洲、朱崖及亶洲，以虏获其民。陆逊上疏曰：“万里袭取，风波难测，民易水土，必致疾疫，欲益更损，欲利反害。得其民不足济事，无其兵不足亏众。今江东见众，自足图事，但当畜力而后动耳。”（《三国志·陆逊传》）孙权不听，遣卫温、诸葛直率万人出征。二将只达夷洲，俘数千人还，得不偿失。孙权以其无功而诛之。
孙权遣使向辽东太守公孙渊示好。公孙渊本早已降魏，又阴怀贰心，与孙权交通。嘉禾元年（232）冬，公孙渊背魏，遣使向吴称臣。孙权大悦，翌年春，遣张弥等率兵万人，乘船赴辽东，封公孙渊为燕王，赐九锡及大量金宝珍货。举朝大臣皆谏，以为其未可信而宠待太厚，但可遣吏兵数百护其使还。孙权不听。孙权这样做，可能不外两种想法：其一，他不会忘记当年向曹魏匍匐称臣之状，这会儿得志，不再受制于人，竟也能受人降顺，自然按捺不住荣耀和兴奋，终于体验到了帝王向藩属封赏的滋味，补偿了往日的无奈和屈辱（昔日许多臣僚不太理解他为何要那样低声下气讨好曹魏，这会儿更是一点不明白怎的又要这般好大喜功恩惠辽东，这大概是因为他们没有卧薪尝胆和登峰造极这样的切身体验）。其二，他想偷行木马计，智取辽东。可他未曾料到偷鸡不成，会反蚀一把米。
公孙渊知与吴相隔甚远，难以依恃借力，抑或见其来人甚多，疑有异计，乃斩张弥等，传首曹睿，悉没兵资珍宝。曹睿诏拜公孙渊为大司马，封乐浪公。孙权闻之大怒，欲兴兵征讨。陆逊等上谏，孙权乃止。孙权玩弄过曹丕，不想这回反被公孙渊耍戏。
孙权信任奸臣吕壹，吕壹因此窃弄权柄，陷害忠良，百官莫敢言。陆逊等数谏，终使其奸罪发露，孙权悟而诛之。陆逊恳劝孙权施德行善。孙权明之，但依然难以为之。他曰：“自孤兴军五十年，所役赋凡百皆出于民。天下未定，孽类犹存，士民勤苦，诚所贯知。然劳百姓，事不得已耳。”（《三国志·孙权传》）
吴蜀重新结盟后，孙权北定中原之心并不亚于诸葛亮，尤其石亭之战后，因由守转攻，遂频繁出动江淮一带。诸葛亮进祁山，向关中，不过四回。孙权出淮南，入魏荆州，则不下十余次。像诸葛亮疏忽南中一样，孙权也荒略了岭南，不过是欲出其兵役和财物而已。面对长治久安和急功近利的问题，孙权也似诸葛亮，陷入两难境地。理智清醒的旁观者认为不难解决，可雄心勃勃的当局者总会迷失方向。
赤乌四年（241），孙权太子孙登亡。因次子孙虑亦早亡，孙权第二年立三子孙和为太子。不久，又溺爱四子孙霸，使二子同宫相住，礼秩如一。因多言不宜，乃命分宫；二子由是有隙。陆逊、顾谭、吾粲、朱据、诸葛恪等宗事孙和，全琮、步骘、吕岱、吕据、孙弘等附从孙霸，朝廷大臣举国中分，各助一方，斗争激烈。
孙权步夫人生有二女，长女鲁班公主，配周瑜子周循，周循死，配全琮；次女鲁育公主，配朱据，朱据死，配刘纂。鲁班与孙和母王夫人有隙。孙权欲立王夫人为后，鲁班阻之。她恐孙和日后怨恨，心不自安，数谮之。孙权有次卧病，孙和去祠庙祭祀，顺路看望了一下其张妃的叔父张休。鲁班派人盯梢，把此事告诉孙权，说太子是专去妃家计议，又说王夫人见皇上寝疾，有喜色。孙权由是发怒，孙和渐失宠，王夫人忧郁而死。孙霸遂觊觎滋甚，其党日兴。陆逊、顾谭、吾粲等数上书陈辞嫡庶之义，孙霸党羽则从中构陷。孙权大怒，流放顾谭至交州；收吾粲下狱诛；累遣使责让陆逊，陆逊愤恚致死。对孙霸结党图嗣，孙权亦感忧患，谓孙峻曰：“子弟不睦，臣下分部，将有袁氏之败，为天下笑。一人得立，安得不乱？”（《三国志·孙和传》注引《通语》）遂有改嗣之意。
孙权尚有五子孙奋，六子孙休及少子孙亮。孙权始宠孙亮。鲁班见孙亮与母潘夫人有宠，便屡夸孙亮，又作媒将侄儿全尚女嫁之。后孙亮即位，立全夫人为皇后，全尚官至太常，全氏宗族遂为贵戚。潘夫人天性险妒容媚，谮害宫人甚众。孙权寝疾时，她使人问孙弘吕后专制故事。她因侍候孙权疲劳成疾，昏睡时被宫人缢杀。
赤乌十三年（250），孙权幽闭孙和，欲立孙亮。朱据、屈晃、陈正、陈象等进谏。孙权大怒，杖笞朱据、屈晃，族诛陈正、陈象，另有十余人受诛放。孙权废孙和，徙之故鄣；赐孙霸死，诛其党羽；立孙亮为太子，潘夫人为皇后。
太元元年（251），孙权见陆逊子陆抗，曰：“吾前听用谗言，与汝父大义不笃，以此负汝。前后责让之书，请一焚灭，莫令人见也。”（《三国志·陆抗传》）冬，孙权寝疾，颇悟孙和无罪，欲召还都。鲁班、孙峻及孙弘皆阻之，孙权乃止，封之为南阳王，遣长沙。孙峻荐大将军诸葛恪辅政。孙权嫌其刚愎自用，孙峻谓朝臣皆莫能及，极力保之。孙权乃诏诸葛恪为首席辅政，孙弘、滕胤次之。
神凤元年（252）四月，孙权疾困，又急召吕据、孙峻并与诸葛恪、孙弘、滕胤受遗诏辅政。翌日，孙权病世，享年七十一岁。年仅十岁的孙亮即位。裴松之认为孙权立嗣，方之袁绍、刘表，昏悖甚矣。
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